Sykstus pochodził z Aten, był synem filozofa. O latach dziecięcych oraz młodzieńczych przyszłego papieża nic nie wiemy. Wstąpił na stolicę Piotrową 30 sierpnia 257 r. po śmierci św. Stefana I. Załagodził spór wśród biskupów azjatyckich i afrykańskich w sprawie ważności chrztu, udzielanego przez heretyków. Biskupi Azji i Afryki byli zdania, że nie jest on ważny. Mieli oni silne poparcie także w św. Cyprianie, biskupie Kartaginy.

Jego towarzysze diakoni to: św. January, św. Magnus, św. Wincenty i św. Stefan. Tego samego dnia zostali ścięci dwaj inni diakoni: Felicysyn i Agapit oraz kapłani - ich imiona nie są znane.